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AAPMsinos 
Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics Pipeline AVAILABLE TO PATIENTS Phase III (Definitive Trial) Phase II (Human Safety and Efficacy Trial) Phase I (Human Safety Trial) Pre-Clinical (Initial Testing in Laboratory) Research (Finding Potential Drugs) Restore Ion Transport INS37217 SPI-8811 INO 4995 Moli 1901 Parion 552-02 Vertex/UCSF Adeno Associated Virus Compacted DNA Gene Therapy Anti-Inflammatory BIIL-284 Nacystelyn DHA NSAiDS HE-2000 Simvastatin Pulmozyme Lomucin Mucus Regulation Hypertonic Saline TheraCLEC Nutrition Yasoo CFTR Protein Rescue Phenylbutyrate Gentamicin Curcumin Vertex/UCSF PTC124 CP-A1-002 (Aztreonam) Anti-Infective Pseudomonas Vaccines MP-610,205 TOBI Azithromycin SLIT-amikacin Therapeutics that are currently in development for cystic fibrosis and are being supported, in part, by Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc., the drug discovery and development affiliate of the Cystic Fibrosis Foundation. Updated January 2005 ACRONYM KEY CFFT – Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. TDA – Therapeutics Development Award – Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. TDA – Therapeutics Development AwardCFTR – Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator TDN – Therapeutics Development Network – Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator TDN – Therapeutics Development NetworkGENE THERAPY • Adeno-Associated Virus (tgAAVCF):
Targeted Genetics, supported by a CFFT TDA and conducted in the TDN. Use the adenoassociated virus to deliver a normal copy of the gene into CF airways. Previous data suggested modest efficiency. Phase IIb trial directed toward confirming efficiency began in July 2003; recruitment is complete. virus to deliver a normal copy of the gene into CF airways. Previous data suggested modest efficiency. Phase IIb trial directed toward confirming efficiency began in July 2003; recruitment is complete. • Compacted DNA (PLAS
min
™
):
Copernicus Therapeutics, Inc., supported by a CFFT TDA and the TDN. Use compacted DNA (nonviral) to introduce normal copy of the gene into CF airways. Previous data suggested successful gene transfer. Planning a Phase Ib trial; number of patients to be recruited not determined. to introduce normal copy of the gene into CF airways. Previous data suggested successful gene transfer. Planning a Phase Ib trial; number of patients to be recruited not determined. CFTR PROTEIN RESCUE • Phenylbutyrate:
The Children’s Hospital of Philadelphia, supported by a CFFT clinical research award. Correct CFTR processing to restore normal ion transport. Current study to determine safety and ability of phenylbutyrate to correct ion transport. restore normal ion transport. Current study to determine safety and ability of phenylbutyrate to correct ion transport. • Gentamicin:
The University of Alabama (CFFT/TDN support) and Hadassah Medical Organization (CFFT support). Increase production of CFTR in the cell. Phase I/II trial studied the ability of gentamicin to correct the ion transport defect in patients with "stop" mutations; measured by nasal potential difference. production of CFTR in the cell. Phase I/II trial studied the ability of gentamicin to correct the ion transport defect in patients with "stop" mutations; measured by nasal potential difference. • Curcumin:
Sponsored by Seer Pharmaceuticals and CFFT TDA. Correct abnormal movement of CFTR in the cell. Two-site, Phase I safety trial planned for 2004 (one completed as of 9/04). safety trial planned for 2004 (one completed as of 9/04). • Vertex/UCSF:
Sole support by CFFT. High-throughput screening programs to identify correctors of the trafficking defect or inducements of normal ion transport. These discovery projects are in the research and preclinical stage; a number of potential therapeutic compounds have been identified. It could be two years before any of these products are ready for clinical trials. inducements of normal ion transport. These discovery projects are in the research and preclinical stage; a number of potential therapeutic compounds have been identified. It could be two years before any of these products are ready for clinical trials. • PTC124:
PTC Therapeutics; a novel, small molecule being that promotes the read-through of premature truncation mutations in the CFTR RNA. It has been demonstrated to be safe, orally available, and well-tolerated in Phase I single dose trial in healthy volunteers. CFTR RNA. It has been demonstrated to be safe, orally available, and well-tolerated in Phase I single dose trial in healthy volunteers. RESTORE ION TRANSPORT • INS37217:
Inspire Pharmaceuticals, supported by a CFFT TDA and the TDN. Correct the ion transport defect in CF. Recently completed Phase II trial to determine the effect of drug on pulmonary function in CF patients. completed Phase II trial to determine the effect of drug on pulmonary function in CF patients. • SPI-8811:
Sucampo Pharmaceuticals and the TDN. Oral agent believed to bypass transport defect of chloride ions. Initial Phase IIa trial evaluating safety and efficacy. Thirty patients recruited; expect study results late 2004 or early 2005. trial evaluating safety and efficacy. Thirty patients recruited; expect study results late 2004 or early 2005. • Moli 1901:
Lantibio, Inc., supported by a CFFT TDA and the TDN. Thought to affect the ion transport defect in CF patients. Phase I trial demonstrated safety. trial demonstrated safety. • INO 4995:
Inologic, Inc., supported by a CFFT TDA; to be conducted in the TDN. Thought to correct the ion transport defect by acting on both the abnormal chloride and sodium transport. Early stage clinical trials evaluating safety are expected to begin in 2005/2006. on both the abnormal chloride and sodium transport. Early stage clinical trials evaluating safety are expected to begin in 2005/2006. • Parion 552-02:
Parion Sciences, Inc., supported by a CFFT TDA. Thought to correct the CF ion transport defect by acting primarily on abnormal sodium reabsorption. Single dose, Phase I in normal volunteers complete and plans to begin TDN trials in 2005. abnormal sodium reabsorption. Single dose, Phase I in normal volunteers complete and plans to begin TDN trials in 2005. ANTI-INFLAMMATORY • BIIL-284: Boehringer Ingelheim; studies conducted in the TDN. Acts as an anti-inflammatory agent. BIIL-284: Boehringer Ingelheim; studies conducted in the TDN. Acts as an anti-inflammatory agent.• Nacystelyn:
Galephar Pharmaceutical Research, Inc., conducted in the TDN. Thought to act as a mucolytic and an anti-inflammatory. Phase I evaluation of safety and tolerability has been completed. Phase I evaluation of safety and tolerability has been completed. • DHA:
University of Massachusetts, CFFT-supported as clinical research grant. Pilot study to examine effect of infant formula with DHA on pathogenesis of CF in 120 newly diagnosed patients at 16 centers began in 2003. on pathogenesis of CF in 120 newly diagnosed patients at 16 centers began in 2003. • NSAiDs:
Case Western Reserve University, CFFT-supported, to be conducted in the TDN. Evaluate the use of common non-steroidal anti-inflammatory agents (i.e., Celebrex) in reducing inflammatory markers in CF. The trial began in the 3rd
quarter of 2004 and 7/120 patients have been recruited to date. anti-inflammatory agents (i.e., Celebrex) in reducing inflammatory markers in CF. The trial began in the 3rd
quarter of 2004 and 7/120 patients have been recruited to date. patients have been recruited to date. • HE-2000
: Hollis-Eden Pharmaceuticals, supported by a CFFT TDA. Examine an oral immune-regulating hormone to determine its safety, tolerability and possible efficacy in CF patients. A single site Phase I study is planned to begin in 2005. safety, tolerability and possible efficacy in CF patients. A single site Phase I study is planned to begin in 2005. • Simvastatin (Zocor
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):
A HMG-CoA reductase inhibitor that increases nitric oxide (NO) production in cultured CF epithelial cells. Investigators at Children's Hospital Medical Center of Akron and Case Western Reserve University are evaluating, in a CFFT-funded trial, whether simvastatin increases exhaled NO production in CF patients, synthesis of pro-inflammatory cytokines and whether measures of inflammation in the upper respiratory tract correlate with those from the lower respiratory tract. Investigators at Children's Hospital Medical Center of Akron and Case Western Reserve University are evaluating, in a CFFT-funded trial, whether simvastatin increases exhaled NO production in CF patients, synthesis of pro-inflammatory cytokines and whether measures of inflammation in the upper respiratory tract correlate with those from the lower respiratory tract. MUCUS REGULATION • Pulmozyme
®
:
Genentech, approved in 1994 and currently being used by more than 18,000 patients in the U.S. Clinical trials were conducted in the CF Foundation’s care center network. conducted in the CF Foundation’s care center network. • Lomucin
™
:
Genaera Corporation, with support from a CFFT TDA. A Phase IIa clinical trial conducted in Ireland did not reveal any safety concerns. A larger trial is planned to assess efficacy. safety concerns. A larger trial is planned to assess efficacy. • Hypertonic Saline:
In a CFFT-funded, Phase III trial in Australia, was shown to have beneficial effects on pulmonary health in CF patients. A working group of CF clinicians is evaluating the data and will make recommendations regarding use of hypertonic saline in the U.S. patients. A working group of CF clinicians is evaluating the data and will make recommendations regarding use of hypertonic saline in the U.S. ANTI-INFECTIVE • TOBI
®
:
This CF Foundation/Children’s Hospital, Seattle-developed aerosol antibiotic was licensed to Chiron Corporation and received FDA approval in 1998. Currently being used by more than 15,000 patients worldwide. Benefit at first sign(s) of Pseudomonas infection will be evaluated in Phase III EPIC study to begin in 4th
quarter of 2004.
FDA approval in 1998. Currently being used by more than 15,000 patients worldwide. Benefit at first sign(s) of Pseudomonas infection will be evaluated in Phase III EPIC study to begin in 4th quarter of 2004. th quarter of 2004.• Azithromycin:
A large-scale, CFFT-conceived and supported, TDN-coordinated trial completed in 2002. In patients with chronic
P. aeruginosa, this oral antibiotic improved lung function and weight gain, and decreased hospitalization rate. One follow up study is in progress and several others are being planned. aeruginosa, this oral antibiotic improved lung function and weight gain, and decreased hospitalization rate. One follow up study is in progress and several others are being planned. progress and several others are being planned. • CP-A1-002 (Aztreonam):
Corus Pharma, supported by a CFFT TDA and conducted in the TDN. Phase II studies of the aerosolized form of aztreonam, a widely used IV antibiotic in CF, are underway; drug may be ready for market in 2006. form of aztreonam, a widely used IV antibiotic in CF, are underway; drug may be ready for market in 2006. • Pseudomonas vaccines: CFFT is investigating development and use of several anti-pseudomonal vaccines. Clinical trials in Europe. Pseudomonas vaccines: CFFT is investigating development and use of several anti-pseudomonal vaccines. Clinical trials in Europe.• MP-610,205:
Mpex Pharmaceuticals, Inc., CFFT-supported. A bacterial efflux pump inhibitor that may increase the effectiveness of antibiotics in the treatment of chronic and acute bacterial respiratory infections in CF. A single-center Phase Ib clinical trial is planned to study tolerance of the aerosolized product in CF patients. antibiotics in the treatment of chronic and acute bacterial respiratory infections in CF. A single-center Phase Ib clinical trial is planned to study tolerance of the aerosolized product in CF patients. • SLIT-amikacin : Transave, Inc.; a liposomal formulation of the antibiotic amikacin. Animal model studies have shown it to decrease the SLIT-amikacin : Transave, Inc.; a liposomal formulation of the antibiotic amikacin. Animal model studies have shown it to decrease theP. aeruginosa burden in the lung. SLIT-amikacin is in a Phase I/II trial in Europe with filing of a U.S. IND planned for 2005. burden in the l
NUTRITION • TheraCLEC
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:
Altus Pharmaceuticals, Inc., supported by a CFFT TDA and conducted in the TDN. Non-porcine pancreatic enzyme replacement. Phase I studies have not identified safety concerns. A Phase II trial began in the 3rd
quarter of 2004.
replacement. Phase I studies have not identified safety concerns. A Phase II trial began in the 3rd quarter of 2004. rd quarter of 2004.• Yasoo:
Yasoo Health is conducting a single site, pharmacokinetic trial, funded by CFFT, of an oral antioxidant formulation in CF patients. patients. Updated January Novidades
Notícia Do Cuidado De Saúde de UI: Semana maio de 5, 2003 O empréstimo do vírus de Ebola podia ajudar à terapia cystic do gene do fibrosis
Notícia: Liberações De Imprensa Cleveland, Ohio, abril 29, 2003 - os cientistas e os médicos em Cleveland anunciaram resultados incentivar da experimentação primeiro-$$$-seu-amável da terapia do gene que envolve pacientes cystic do fibrosis (CF) e uma tecnologia comprimida nova do DNA. A fase I experimental envolvendo 12 pacientes foi lançada um ano há por Universidade Hospital de Cleveland (UHC), escola ocidental da universidade da reserva do caso (CWRU) da medicina, hospital das crianças de Denver, e Cystic Fibrosis Fundação Therapeutics, Inc., a descoberta nonprofit da droga e filial do desenvolvimento da fundação cystic do fibrosis. - os cientistas e os médicos em Cleveland anunciaram resultados incentivar da experimentação primeiro-$$$-seu-amável da terapia do gene que envolve pacientes cystic do fibrosis (CF) e uma tecnologia comprimida nova do DNA. A fase I experimental envolvendo 12 pacientes foi lançada um ano há por Universidade Hospital de Cleveland (UHC), escola ocidental da universidade da reserva do caso (CWRU) da medicina, hospital das crianças de Denver, e Cystic Fibrosis Fundação Therapeutics, Inc., a descoberta nonprofit da droga e filial do desenvolvimento da fundação cystic do fibrosis.a firma Cleveland-baseada Copernicus Therapeutics Inc. do biotechnology produziu o sistema de transferência non-non-viral do gene usado na experimentação clínica. Copernicus tem acordos de licença com a universidade ocidental da reserva do caso e a universidade de Ohio, onde as versões adiantadas desta tecnologia foram desenvolvidas. Trabalhando junto com investigadores de UHC e de CWRU, Copernicus formulou uma maneira "comprimir" ou ligar firmemente costas do DNA de modo que fosse minúsculo bastante passar através de uma membrana da pilha e no núcleo. O objetivo final é para que o DNA produza uma proteína necessitada por povos com CF corrigir o defeito básico em pilhas dos CF. "o objetivo preliminar desta fase onde eu estudo era determinar se este método da terapia do gene fosse seguro e tolerable como administrado nesta experimentação. Todos os participants neste estudo terminaram a experimentação sem efeitos laterais significativos e o tratamento próprio era, "indicou Michael W. Konstan, M.D. bem-tolerado, professor do associado do pediatrics em CWRU e em diretor do centro cystic do fibrosis de LeRoy Matthews, bebês do arco-íris & hospital das crianças de UHC. "os objetivos secundários da experimentação eram avaliar se o gene dos CF fosse transferido com sucesso às pilhas do airway e se funcionasse normalmente, os resultados que sugeririam que esta terapia pode ser do benefício a povoar com CF. que nossos dados incentivavam muito com indicações que esta transferência do gene pode ter ocorrido ." "esta pesquisa da terapia do gene tem potencial emocionante como uma aproximação nova a dirigir-se à causa genetic da raiz dos CF," disse Robert J. Beall, Ph.D., presidente e oficial executivo principal da fundação cystic do fibrosis. "nós somos pleased que este método da novela da entrega do gene cancelou os primeiros obstáculos da pesquisa clínica provando a segurança e o tolerability. Nós antecipamos ansiosamente resultados dos estudos clínicos futuros que utilizam esta aproximação da novela." O fundo ajudado CFFT esta experimentação inicial, junto com Copernicus e os institutos nacionais da saúde através de um centro de núcleo Grant aos CF centra-se em UHC/CWRU e através do centro de pesquisa clínico geral. O therapeutics de Copernicus recebeu recentemente mais de um milhão dólares no estado que financía através do fundo da ação da tecnologia do departamento de Ohio do desenvolvimento para continuar o desenvolvimento do DNA comprimido. A companhia está trabalhando atualmente em uma versão do aerossol que permita povos com CF de ter o gene saudável entregado diretamente em seus pulmões. Durante o estudo recentemente terminado, os pacientes receberam o DNA comprimido em uma solução saline gotejada nas passagens nasal. As experimentações clínicas futuras estudarão a segurança e o efficacy da aproximação do aerossol. A causa subjacente do CF, que afeta aproximadamente 30.000 americanos, é um gene defeituoso que vire um contrapeso delicado de salt/water nos pulmões. No crux do processo está uma proteína, produzida pelo gene dos CF, que controla o fluxo do sal e da água dentro e fora das pilhas. Em pacientes dos CF, esta proteína não se opera normalmente nas pilhas que alinham os airways. Por sua vez, os airways acumulam o mucus grosso e pegajoso. As bactérias proliferate no mucus e nas infecções crônicas da causa que danificam permanentemente os pulmões. Sob o sentido do Dr. Konstan, as equipes de pesquisa para esta fase onde recentemente terminada eu estudo entregaram o gene saudável em doze pacientes dos CF do adulto em uma solução saline gotejada lentamente em suas passagens nasal. Transporte monitorado investigators de sal no nariz, chamado "a diferença potencial nasal," como um barómetro do sucesso do procedimento. dos "os pacientes CF têm uma diferença potencial nasal marcada anormal," Dr. Konstan dito. Com os biopsies do tecido nasal, os investigadores determinaram se o gene saudável "estêve feito exame acima" pelas pilhas e produzido bastante proteína para afetar o transporte do sal e da água dentro e fora das pilhas. Encontraram que dois terços dos pacientes tratados tiveram um aumento significativo no transporte do íon do cloreto no nariz. Os investigadores e os médicos envolvidos neste estudo apresentarão seus findings na sociedade americana da reunião em Washington, C.C. da terapia do gene de junho adiantado, e na reunião cystic de Williamsburg da fundação do fibrosis no fim de maio. O sistema da saúde dos hospitais da universidade (UHHS) é o sistema da entrega do healthcare do premier da região, servindo a pacientes em mais de 150 posições durante todo Ohio do norte. O 947-bed do sistema, centro médico tertiary, hospitais da universidade de Cleveland (UHC), é a filial preliminar da universidade ocidental da reserva do caso (CWRU). Junto, dão forma ao centro o maior para a pesquisa biomedical no estado de Ohio. O sistema fornece a base clínica principal para investigadores translational no instituto de pesquisa do caso, uma parceria entre a escola de UHC e de CWRU da medicina, assim como uma população paciente larga e bem-caracterizada para as experimentações clínicas que envolvem os tratamentos os mais avançados. É incluído em UHC o hospital dos bebês & das crianças do arco-íris, entre os hospitais das mais melhores crianças da nação; O centro do cancer de Ireland, único cancer nacional de Ohio do norte Instituto-designou o centro detalhado do cancer (a designação a mais elevada da nação); e hospital das mulheres de MacDonald, único hospital de Ohio para mulheres. Fundado em 1843, a escola ocidental da universidade da reserva do caso da medicina é a instituição de pesquisa médica a maior em Ohio e no 1ô maior entre as escolas médicas da nação para a pesquisa que financía dos institutos nacionais da saúde. Sete laureates de Nobel foram affiliated com a escola. A escola da medicina é reconhecida durante todo a comunidade médica internacional para realizações proeminentes na pesquisa, no ensino e no serviço. Anualmente, a escola da medicina treina mais de 600 estudantes de M.D. e de M.D./Ph.D.. Fundado em 1908, o hospital das crianças de Denver é um confidencial, não-para-lucra a rede pediatric do cuidado de saúde. Espesso consistentemente um dos hospitais das mais melhores crianças em América pelo relatório da notícia & do mundo de ESTADOS UNIDOS e pelas outras publicações. Com os mais de 1.116 specialists pediatric e os 2.000 empregados a tempo completo, as crianças são home ao um número programas médicos nacionalmente e internacional reconhecidos. As crianças fornecem o cuidado em seu campus principal e com uma rede que inclua quatro comunidade-baseie locais urgentes do cuidado, sete centros do specialty-cuidado e mais de 400 exceda clínicas em três estados cada ano. A fundação cystic do fibrosis foi criada em 1955 para assegurar o desenvolvimento dos meios curar e controlar CF e melhorar a qualidade de vida para povos com a doença. CFFT é a filial nonprofit do desenvolvimento da droga da fundação dos CF que opera a descoberta da droga, o desenvolvimento e os esforços da avaliação. A sustentação total de CFFT é fornecida pela fundação dos CF. Contatos adicionais: Allison Tobin Rachel Robinson
A administração oral de antibodies específicos do yolk (IgY) pode impedir infecções do aeruginosa
dos pseudomonas nos pacientes com fibrosis cystic: Um estudo de praticabilidade da fase I
Recebido: 14 janeiro 2003; Aceitado: 16 janeiro 2003 Recebido: 14 janeiro 2003; Aceitado: 16 janeiro 2003 Recebido: 14 janeiro 2003; Aceitado: 16 janeiro 2003
Recebido: 14 janeiro 2003; Aceitado: 16 janeiro 2003 Aerugen® de Berna Biotech aprovado Berne, 5 Fevereiro 2002 Uso therapeutic eficaz de uma vacina de encontro às infecções fatais no fibrosis cystic - começo bem sucedido da fase clínica final O inoculation com Aerugen® impede a destruição progressiva dos pulmões na infecção do aeruginosa dos pseudomonas, tendo por resultado uma melhoria significativa na qualidade de vida e na extensão da expectativa de vida para sufferers cystic do fibrosis. As infecções dos pseudomonas são freqüentes e difíceis de tratar, e em a maioria de casos conduza a um resultado fatal. Aerugen® oferece o primeiro tratamento a longo prazo eficaz para infecções dos pseudomonas. Berna é um líder do mundo com esta vacina 8-valent conjugate para a profilaxia ativa de encontro à infecção dos pseudomonas. Para o registo e o marketing de Aerugen® em Europa, Berna Biotech deu forma a um alliance com Europa orphan, uma companhia pharmaceutical que se especializasse no desenvolvimento e no marketing "de drogas orphan" em Europa. Biotech Ltd de Berna (o serum e a vacina suíços anteriores instituem Berne), uma companhia independente do biotechnology no campo do immunization, é um colaborador e um produtor principais de vacinas viral e bacterianas. No ano Berna 2000 Biotech, com sobre os 600 empregados, gerou vendas em torno de CHF 200 milhões e um lucro antes dos custos restructuring de CHF 4,8 milhões. Berna Biotech é uma companhia pública com uma base larga do accionista. Suas partes são alistadas no índice local dos tampões de SWX. Para a informação mais adicional Biotech Ltd De Berna REPORTAGEM I Mini-gene pode levar à terapia genética de fibrose cística publicado em 20/02/2002 GloboNews.com Uma versão abreviada do gene associado à fibrose cística poderia, com alguns retoques, levar a uma terapia genética para corrigir a forma humana desta doença pulmonar fatal, segundo notícia do site ´´HealthScout´´. De acordo com pesquisadores da Universidade de Iowa, nos Estados Unidos, o ´´mini-gene´´ parece funcionar como o gene completo, em testes de laboratório e na versão da doença em camundongos. O trabalho foi publicado na edição de 19 de fevereiro da revista ´´Proceedings of the National Academy of Sciences´´. O gene associado à fibrose cística é chamado CFTR. Ele normalmente controla a corrente do composto químico cloreto na membrana da célula. Quando ocorre uma mutação, essa corrente é interrompida, provocando a fibrose cística. A equipe de Lynda S. Ostedgaard removeu partes do gene CFTR de uma região conhecida como domínio R. Essas partes foram projetadas para criar uma mini-proteína CFTR similar nas células do pulmão. Depois, eles introduziram o gene alterado a uma estrutura de três camadas de rota de células retiradas dos pulmões de pacientes com fibrose cística durante o transplante de pulmões. Os pesquisadores realizaram testes com sucesso em camundongos com uma versão da fibrose cística. REPORTAGEM II Açúcar pode prevenir a infecção pulmonar em pacientes com fibrose cística Fonte: Proceedings of the National Academy of Sciences, 10/10/2000 Os pulmões contêm substâncias que eliminam as bactérias aspiradas ou inaladas, prevenindo as infecções pulmonares. Este sistema pode ser desobedecido em pessoas com fibrose cística. Pesquisadores da Universidade de Iowa descobriram que um simples açúcar pode dar forças ao sistema natural de defesa, potencialmente atrasando ou prevenindo o estabelecimento das infecções bacterianas. A fibrose cística é uma das doenças hereditárias fatais mais comuns, não tendo cura. Um grupo de pesquisa, liderado por Joseph Zabner, M.D., professor associado de medicina interna, publicou na edição de 10 de outubro de Proceedings of the National Academy of Sciences, que um açúcar, o xilitol, reduz a concentração salina do líquido que cobre as células do revestimento interno dos pulmões, aumentando a atividade antibiótica corpórea natural contra as bactérias. Pulmões normais apresentam um sistema de defesa nato que combate o pequeno número de bactérias aéreas que inalamos constantemente. Tais organismos se acomodam na fina camada de líquido que envolve as células que revestem o interior dos pulmões. Tais células produzem um antibiótico natural e o secretam no líquido, eliminando as bactérias invasoras. Contudo, nos pulmões de pessoas com fibrose cística, o sistema entra em colapso, fazendo com que a bactéria se espalhe e leve ao desenvolvimento de infecções crônicas, principal causa de morte entre pacientes com fibrose cística. Os cientistas sugerem que o sistema natural de defesa destes pacientes é quebrado devido a um defeito genético que resulta no aumento da concentração de sais no líquido. "Já demonstramos anteriormente que os antibióticos naturais funcionam melhor a baixas concentrações de sal e que a concentração do mesmo no líquido em questão é elevada. Se fosse possível reduzir a concentração salina do líquido, o estabelecimento da infecção seria prevenido", diz Zabner. Um osmólito seria necessário,
Açúcares simples poderiam exercer essa função, contudo, muitos deles são utilizados pelas bactérias como alimento. Vários experimentos indicaram que o xilitol não era aproveitado pelas bactérias e que era capaz de reduzir a concentração salina do líquido de interesse. Voluntários humanos foram utilizados para testar o açúcar. A quantidade de uma bactéria em particular, comumente encontrada nas passagens nasais, foi avaliada em 21 pessoas. Assim, os voluntários utilizavam um spray de xilitol ou de uma solução salina nas narinas quatro vezes ao dia, durante quatro dias. Após este período, o nível das bactérias era reavaliado. Após uma semana, com a retomada dos níveis normais de bactérias, o experimento era repetido com a segunda solução. As células que revestem as passagens aéreas são praticamente idênticas àquelas que revestem as passagens pulmonares, embora o ambiente seja diferente. Pessoas normais apresentam níveis constantes de bactérias em suas narinas. Tais fatores, bem como a facilidade de testar as variações dos níveis de bactérias nas narinas, fizeram do nariz um bom local para demonstrar que o açúcar é capaz de atuar no corpo humano. O açúcar reduziu drasticamente o número de bactérias nasais. A solução salina não alterou significativamente as quantidades de bactéria. Os pesquisadores planejam avaliar se o açúcar é efetivo na prevenção da infecção por bactérias em pulmões de pessoas com propensão à pneumonia. Outros pesquisadores envolvidos são Michael J. Welsh, M.D., do Instituto Médico Howard Hughes e Roy J. Carver, professor de medicina interna, fisiologia e biofísica da Universidade de Iowa. REPORTAGEM III Terapia Genética "Trata-se de um estudo sobre a Terapias Genéticas que estão se desenvolvendo, suas implicações e perspectivas, principalmente no Tratamento da Fibrose Cística, uma doença genética que tem uma ocorrência considerável". Introdução: A idéia de que se pode mudar genes para curar doenças tornou-se o grande alvo da pesquisa científica. Mas apesar de um começo promissor, ainda não houve curas rápidas ou completas. " Criou-se uma expectativa irreal em relação à terapia genética", diz o médico Bonnie Ramsey, diretor do Centro de Fibrose Cística (doença genética descrita com detalhes mais adiante, considerada importante por ter uma freqüência relativamente alta) do Hoapital Infantil e do Centro Regional de Seattle, nos Estados Unidos. "as pessoas pensaram que bastava introduzir um vetor (é o meio de transporte de fragmentos de DNA específicos para dentro da célula, geralmente vírus, plasmídeos ou lipossomas), com um novo gene para se conseguir a cura, mas o processo revelou-se bem mais complicado". Um grupo de cientistas de Seattle descobriu uma maneira de introduzir novos genes nas células em número bem maior, reparando algumas principais falhas nas abordagens anteriores. Pacientes estão sendo submetidos a processos de terapias experimentais que, se bem sucedidas, se tornarão comuns. A Primeira fase Os primeiros tratamentos com terapia genética foram realizados em 1990 em dois pacientes com um tipo de doença autoimune, chamada deficiência dedeaminase adenosina, também conhecida como o mal "do menino na bolha". Pacientes com essa doença apresentam um defeito genético que bloqueia seus sistemas imunológicos. Pesquisadores conseguiram inserir uma nova cópia de um gene corretivo num número significativo de células em pacientes e causar melhora terapêutica em um deles. Mas não foram produzidas enzimas o suficiente para efetuar a cura. a terapia genética produziu muitos começos falsos, mas não conseguiu curas. Mas o trabalho da equipe de Hutchinson, usando um vírus desarmado como um tipo de cavalo de Tróia para levar genes mais saudáveis às células, poderá dar o impulso que a terapia genética precisa para tornar-se realidade. Outra pesquisa interessante que está sendo desenvolvida no Hutchinson é coordenada pelo médico Hans-Peter Kiem. Ao aprimorar o processo de infectar células com um dos vetores criados por Miller para transportar os novos genes, pesquisadores estão conseguindo transportar genes em 10% a 20% das células. "Essa média é suficiente para corrigir muitas doenças", disse Kiem, professor de medicina da Universidade de Washington. No passado, taxas de transferência de genes ficavam a menos de 0,1%. A técnica oferece a possibilidade de um retrovírus de inserir seu próprio DNA no genoma de uma célula hospedeira. Outros avanços poderão superar brevemente as frustrações registradas até aqui com a terapia genética. Essas decepções fazem parte da história da medicina. Demorou décadas para que o transplante de medula óssea fosse aperfeiçoado. Hoje é um dos mais poderosos tratamentos contra o câncer. A segunda fase Nos próximos cinco anos, surgirão testes capazes de avaliar, com mais precisão e razoável antecedência, o risco do surgimento de doenças como diabetes e certos tipos de câncer. Essa geração de exames será o fruto imediato do Projeto Genoma Humano, o seqüenciamento dos genes. A nova missão dos cientistas é descobrir como o DNA ordena a produção de proteínas defeituosas, que emperram o funcionamento de órgãos vitais ou produzem tumores. Com o seqüenciamento genético, já é possível saber se a propensão hereditária existe. Mas isso não é tudo. Uma das conquistas esperadas para o futuro próximo é a catalogação das proteínas fabricadas pelos genes anômalos. Quem tiver a marca dessas proteínas terá a chance de prevenir-se, "mas demorará um bom tempo para chegarmos à corrigir genes defeituosos e curar as doenças que eles provocam mas os exames de diagnóstico terão impacto na prevenção e no tratamento precoce dos males". É possível que surjam os primeiros avanços nas chamadas terapias genéticas, tratamentos experimentais que buscam corrigir deficiências nos genes. Em abril, um grupo de pesquisadores franceses anunciou ter obtido sucesso no tratamento de duas crianças portadoras de uma moléstia rara conhecida como doença do Garoto da Bolha. Pessoas que sofrem dessa doença vivem isoladas em ambientes esterilizados porque não têm defesas. Seu sistema imunológico é emperrado por um defeito genético. Um vírus carregado com um gene sadio foi inoculado nas crianças e a anomalia foi corrigida. O sucesso da técnica francesa contrapõe-se a uma coleção de fracassos em experiências semelhantes. Um relatório do governo americano revelou que mais de 600 "reações adversas" foram registradas nas cobaias humanas submetidas à terapia genética. Os cientistas dizem que ainda é cedo para colher resultados. Avalia-se que a terapia genética poderá atingir resultados animadores, até o ano 2010, contra a hemofilia e alguns tipos de câncer. "Os conhecimentos acumulados ajudarão a encontrar meios eficazes de transportar os genes sãos para as células" Depois do genoma humano (já concluído), será mapeado o código de todos os animais usados em experiências de laboratório, como o camundongo, o macaco e o peixe-zebra. Conhecer o código da vida desses bichos é fundamental para mensurar até que ponto suas reações orgânicas assemelham-se às dos homens. Isso terá enorme importância no desenvolvimento de drogas e no tratamento de males genéticos. AAV Inicialmente, acreditava-se que a Terapia Genética deveria substituir um gene defeituoso por um gene que funcionasse adequadamente. Contudo, no momento, a Recombinação Homóloga, a única técnica que se aproxima deste objetivo, é pouco eficaz - seu índice de sucesso é de 1 a cada 10.000. Os cientistas passaram, então, a adicionar genes. Hoje a Adição Genética (AG) é a técnica mais utilizada. O grande desafio é como fazer para que o gene terapêutico se manifeste, com segurança, em níveis clinicamente benéficos. Adição Genética Modificou-se o retrovírus para inocular genes específicos em células de mamíferos, adicionando-os aos cromossomos do hospedeiro. Atualmente, diversos agentes são utilizados como vetores para o material a ser inoculado - adenovírus, herpes vírus e até mesmo o HIV. Estes agentes têm sua perigosa carga genética original subtraída, tornando-os inofensivos. Um dos vetores mais promissores é o Vírus Adeno-Associado (Adeno-associated vírus, ou simplesmente AAV), capaz de infectar vários tipos celulares, incluindo células pulmonares e musculares e células que não estejam em divisão, integrando seus genes ao do hospedeiro sem provocar uma resposta imune.O problema-chave da adição genética é como certificar que os genes serão adicionados ao segmento específico do cromossomo, incorporando-se a ele e provocando as manifestações desejadas. Os vírus não são adequados para "ligar" os genes inseridos, pois levam a manifestações sub-terapêuticas. Os vetores mais recentes contêm porções do gatilho específico para o gene inoculado, permitindo que sua expressão ocorra da maneira mais natural possível. Cientistas exploram a possibilidade do gatilho ser controlado externamente, como por exemplo: alguns genes possuem gatilhos que são sensíveis a certos antibióticos, como tetraciclinas, e podem ser ativados na presença da droga. ainda que eficaz, por quanto tempo o gene adicionado fará efeito? Mesmo os adenovírus devem ser administrados repetidamente para manter uma dose terapêutica aceitável. E o AAV, a estrela da nova geração de vetores virais, é capaz de carrear apenas uma pequena quantidade de genes, limitando sua utilidade. Uma vez que a integração parece ocorrer ao acaso, a carga genética inoculada pode inserir-se em outro gene importante, interrompendo ou alterando sua expressão, quem sabe até mesmo promovendo um crescimento celular exagerado, um câncer. Apesar destas possibilidades serem um tanto remotas, elas devem ser consideradas ameaças reais. Outro sistema de inoculação é o que utiliza drogas carreadas por lipossomos, pequenas vesículas criadas artificialmente a partir de lipídios semelhantes àqueles que constituem as membranas celulares. Devido à sua constituição, os lipossomos podem aderir à superfície das células e inserir nelas o seu conteúdo - medicamentos ou genes corretivos. Parte do DNA carreado pelos lipossomos de fato chega ao núcleo celular. Vacinas Genéticas A idéia de que genes poderiam servir como vacinas surgiu por volta dos anos 50, quando cientistas observaram que a inoculação de material genético em uma célula animal desencadeava uma resposta imune - até mesmo com produção de anticorpos. Nas Universidades da Pensilvânia e Massachussetts corroboraram os resultados: vacinas de DNA estimulavam o sistema imune em primatas e roedores, produzindo linfócitos B, T-killer e T-helper contra diferentes patógenos e mesmo contra certos cânceres. O primeiro teste teve início em 1995, quando plasmídeos - pequenos anéis de uma dupla fita de DNA do patógeno, incapazes de produzir infecção - contendo genes do HIV foram inoculados em pacientes já infectados. Em 1996, iniciaram-se as pesquisas em pacientes sorologicamente negativos. Vacinas genéticas são bastante diferentes estruturalmente das vacinas tradicionais. Os plasmídeos utilizados para imunização são alterados para carrear genes especificando uma ou mais proteínas antigênicas normalmente produzidas pelo patógeno selecionado. São excluídos os genes que capacitam o patógeno a reconstruir-se, causando doença. As vacinas geralmente são administradas como injeções intramusculares. Uma vez dentro das células, os plasmídeos recombinantes alcançam o núcleo e instruem a célula a produzir as proteínas antigênicas codificadas. Alguns cientistas estão investigando vacinas compostas de RNA. O RNA leva prontamente à síntese de proteínas codificadas. Contudo, é menos estável que o DNA, dificultando sua manufatura e distribuição. Mas, com sempre, existem problemas. A duração da maioria das vacinas de DNA é limitada, então, quanto tempo exatamente dura a imunidade? Em quanto variam as respostas individualmente? Qual a dose e o esquema mais eficaz? E quais genes, entre os milhares e milhares em um determinado patógeno, deve ser escolhido para maximizar a potência da vacina? É preciso descobrir quais as substâncias imunologicamente mais ativas, especificando ainda mais o foco de ação da vacina e intensificando a captação celular dos plasmídeos. A idéia de substituir completamente um gene defeituoso pode estar muito além da capacidade da Engenharia Genética atual. As doenças com estudos genéticos mais avançados são: Talassemia, Fibrose Cística, Hemofilia, Neurofibromatose, Hemocromatose, AIDS e Câncer. Existem ainda estudos clínicos bastante avançados no desenvolvimento de testes para detecção de várias malformações congênitas. O desafio Os desafios, como o da obtenção de vetores seguros ou seja, de veículos seguros de transferência e de transporte do material genético para dentro do corpo humano necessitam ter vários atributos: atuar diretamente no interior da célula a ser modificada, atingir o alvo, ter grande ação em pequenas quantidades de material, poder ser industrializado a baixo custo, e principalmente não causar efeitos maléficos. Este desafio e a forma de como a batalha está se desenrolando, está magnificamente descrita em artigo do fascículo de fevereiro do Brazilian Journal of Medical and Biological Research. Nele descreve-se que os primeiros mini-cromossomos artificiais já foram sintetizados em Cleveland, Estados Unidos, e com isto, muitos dos genes humanos , mesmo os mais complexos, poderão ser repetidos e duplicados de forma infinita, abrindo-se com esta pesquisa a perspectiva de se criar grandes quantidades de material genético copiado de humanos. Considerações Éticas: Dilemas éticos: · É eticamente adequado diagnosticar doenças sem cura ? · É eticamente adequado testar indivíduos portadores assintomáticos, com risco apenas para a prole ? · É eticamente adequado realizar estes testes em pacientes com possibilidade de doenças degenerativas de início tardio ? Uma das realidades mais duras que esses especialistas são obrigados a enfrentar é dar a notícia quando não há nada a fazer pelo paciente.Nos Estados Unidos, o país onde mais se avança nas pesquisas genéticas, esse problema é uma chaga aberta. Janet Walsh viu o seu pai morrer da doença e quis saber se também poderia vir a sofrer desse mal, que destrói irreversivelmente as células do cérebro e leva à demência. Quando quis fazer um teste, durante um estudo clínico na Universidade Duke, na Carolina do Norte, foi preterida, porque os responsáveis pela pesquisa não achavam justo que uma pessoa soubesse que desenvolverá uma doença que os médicos não sabem como controlar. Ela acabou por conseguir ser aceite como voluntária numa pesquisa do Instituto Nacional de Saúde e do Centro Médico Cornell, em Nova Iorque. Descobriu, aos 42 anos, que na velhice terá 90% de possibilidades de apresentar sinais de degeneração cerebral. O grande desafio da Engenharia Genética esteja, na verdade, não no desenvolvimento de vetores mais seguros e eficazes ou no descobrimento de expressões genéticas e marcadores proteicos mais específicos, mas no bom direcionamento do uso que será feito desses conhecimentos. As implicações éticas prometem tomar muito mais tempo dos profissionais envolvidos que as horas investidas em laboratórios e ensaios clínicos. De acordo com as novas Diretrizes e Normas de Pesquisa em Seres Humanos- Resolução 196/96, todas as pesquisas que envolvem genética humana, realizadas no Brasil, devem ser aprovadas peloComitê de Ética em Pesquisa e pelo Comitê de Biossegurança de cada instituição e submetidos, posteriormente, à Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP). Em 1998 a Organização Mundial da Saúde propôs Diretrizes Internacionais para Aspectos Éticos em Genética Médica e Serviços de Genética com o objetivo de uniformizar os critérios mínimos de adequação ética para a utilização de métodos diagnósticos e de tratamento. Este documento inclui questões que envolvem o aconselhamento genético, "screening" genético, consentimento informado para testagem genética, testagem de suscetibilidade e de indivíduos pré-sintomáticos, confidencialidade e revelação de informações, diagnóstico pré-natal, armazenamento em bancos de DNA, e as relações da genética médica e reprodução assistida. Terapia Genêtica no Tratamento da Fibrose Cística (FC) Baseia-se na introdução de cópia simples do DNA normal correspondente à seqüência codificadora do gene FC em células portadoras do defeito FC, restaurando sua função normal de condutância do cloro. O gene pode ser liberado para um número suficiente de células in vivo e a função normal da proteína será restabelecida, podendo-se prevenir as manifestações da doença ou amenizá-las. A transferência de DNA requer vetores; vários sistemas estão sendo estudados, com melhores possibilidades para os vetores virais associados ao adenovírus (VAA) e lipossomos. Em dezembro de 1992, a Recombinant DNA Advisory Committee dos EUA aprovou três propostas independentes para a condução de ensaios de terapia gênica em pacientes com Fibrose Cística [FC] pois, até então, estes ensaios eram feitos apenas para poucas formas de câncer e doenças hereditárias raras. Esta decisão é importante basicamente por dois motivos; primeiro porque a FC é a doença genética mais comum entre pessoas de ascendência européia; e também porque estes três ensaios pretendem usar adenovírus como vetor de transferência do gene normal da FC para as células alvo dos afetados, enquanto abordagens anteriores concentravam-se em utilizar retrovírus como vetor. Em abril de 1993, Ron Crystal realizou a primeira tentativa terapêutica em pacientes com FC, porém, até o momento, a correção do defeito foi transitória, ocorreram efeitos indesejáveis e ainda não se chegou a um sistema de vetor ideal. Outras Notícias sobre testes com Terapia Gênica: Terapia Genética Pode Recuperar Fígado Fanificado Células da medula óssea podem ajudar a regenerar o fígado de pessoas doentes, disseram pesquisadores do Imperial Cancer Research Fund. Eles usaram células-tronco da medula para criarem outros tecidos em laboratório. Células-tronco são um tipo específico de células. Como elas ainda não se especializaram, podem se transformar em qualquer tecido, dando origem a todos os órgãos do corpo. A experiência poderá dar origem a uma terapia genética que recupere fígados danificados. Os resultados do estudo foram publicados pela revista britânica Nature. O problema é que as fontes de células-tronco são muito escassas. Elas podem ser encontradas, por exemplo, em embriões abortados ou não utilizados em tratamentos de fertilização artificial. Esse procedimento, porém, gera polêmica, devido às suas implicações éticas. Outra fonte de células-tronco é justamente a medula óssea. Segundo o pesquisador Nick Wright, a descoberta permitirá que se estimule a regeneração do fígado usando células da medula óssea do próprio paciente. "Isso será particularmente útil para pacientes cujo fígado tem sido agredido pelos efeitos colaterais de remédios e para aqueles que removeram parte do órgão por causa de um câncer", disse ele. No futuro, essa alternativa pode se revelar mais eficaz do que o transplante de fígado. No caso do transplante, o risco de rejeição do órgão é sempre muito grande e, para evitá-lo, o paciente tem que tomar drogas imunosupressoras, cujos efeitos colaterais são muito fortes, durante toda a vida. Terapia genética pode ser a cura para careca Chicago -- Pesquisadores do Centro Médico Howard Hughes da Universidade de Chicago descobriram uma nova maneira de tratar a careca através da terapia genética. Os cientistas conseguiram transformar células da pele em folículos de cabelo em ratos de laboratório através da introdução da chamada molécula mensageira contendo a proteína beta catenina. "Sempre ouvimos dizer que se nasce com um número fixo de folículos capilares e que nunca se pode fazê-los crescer novamente na vida adulta," disse Angela Christiano, da Universidade de Columbia. "Este estudo sugere que agora podemos fazê-lo." Experiências semelhantes em seres humanos, contudo, não são prováveis em um futuro próximo. Os cientistas criaram alguns ratos cabeludos, mas ainda não entenderam como conter o processo de crescimento do folículo do cabelo. "Pode-se ir longe demais e provocar um crescimento demasiado das células," disse a pesquisadora da Universidade de Chicago Elaine Fuchs. Advertiu que o crescimento descontrolado da célula pode levar ao desenvolvimento de tumores." Ainda precisamos compreender como esta molécula é regulada dentro da célula do folículo em desenvolvimento para realmente poder levar ao nível da aplicação clínica," acrescentou. Cerca de 50 por cento dos homens sofrem de algum tipo de careca, embora tipos diferentes de queda de cabelo também possam afetar mulheres e crianças. Terapia Genética Usada Contra o Vírus da Sida 3 de Fevereiro de 2000 Ensaio "in vitro" e em macacos. Pela primeira vez, uma terapia genética foi utilizada, com algum sucesso em macacos, na luta contra a infecção pelo vírus da sida - anunciou ontem uma equipa de investigadores em São Francisco, Califórnia (Estados Unidos), na Conferência Anual sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas. A experiência consistiu em fazer uma colheita no sangue de linfócitos T, as células do sistema imunitário que são o alvo primordial do HIV, e depois substituir-lhes o núcleo por ADN geneticamente modificado, de forma a produzir uma proteína que mata o vírus da sida. Estas células geneticamente manipuladas também emitem uma mensagem que estimula outras células imunitárias a eliminarem o vírus, onde quer que ele se encontre. Em culturas em laboratório, os investigadores do Instituto de Investigação para a Terapia Humana e Genética, em Washington (EUA), observaram "uma resposta muito vigorosa". Nos macacos foi, apesar de tudo, um pouco diferente: "Nos animais, a forte resposta das células encarregadas de atacar o vírus manteve-se por um período importante (até três meses) sem efeitos secundários tóxicos. Isto significa que o corpo manteve uma resposta imunitária contra o HIV durante um período significativo", informou Julianna Lisziewicz, responsável pelo estudo. "A resposta positiva fornecida por esta abordagem genética de imunização, tanto 'in vitro' como 'in vivo', é uma contribuição muito interessante para a luta contra o HIV e talvez mostre a via para novas abordagens no tratamento dos doentes", continua a investigadora. Esta experiência representa "uma nova via para tentar desenvolver uma vacina", resume ainda Julianna Lisziewicz, acrescentando que "os ensaios clínicos no homem deverão começar este ano". As terapias genéticas poderão, um dia, ser particularmente interessantes para os doentes que fazem tratamentos ofensivos - terapias múltiplas, que baixam a carga viral no sangue para níveis indetectáveis, mas que também diminuem a capacidade de defesa das células do sistema imunitário. As terapias genéticas, se funcionarem no homem, poderão dar-lhes algum vigor. REPORTAGEM IV OBS ( esta reportagem foi reproduzida pôr um tradutor eletrônico ) InterMune Anuncia Começo de Fase Tentativa de II de Actimmune para o Tratamento De Fibrosis mais Ao vivo Maio de Actimmune Se torna Anti-fibrotic Primeiro Terapia para Doença mais Ao vivo Avançada BRISBANE, Calif., Jan. 8 / PRNewswire-FirstCall /--InterMune, Inc. (Nasdaq: ITMN - notícias) anunciou hoje que começou pacientes se registrando em sua Fase II tentativa clínica de Actimmune® (Interferon gama-1b) injeção para o tratamento de fígado severo fibrosis, ou cirrose, causou através de hepatite vírus de C (HCV). O objetivo do estudo, ÉGIDE chamada (Eficácia de Anti-fibrotic Gama Interferon Study), é avaliar a segurança e anti-fibrotic atividade de Actimmune em pacientes de HCV que fracassaram padrão terapia antivirótica. Mais de quatro milhões de pessoas são afetados com HCV dentro o Unido Estados, e terapia antivirótica atual para infecção de HCV é efetiva em só aproximadamente 50% de pacientes. Porque tratamento é freqüentemente não infecção de HCV efetiva, continuada conduz a fígado progressivo fibrosis ou cirrose (cicatrizando causaram pela acumulação de duro proteínas fibrosas). Estes pacientes estão a um risco aumentado de complicações vida-ameaçadoras desenvolvendo como hemorragia interna, inabilidade para remover toxinas do sangue, fracasso mais ao vivo progressivo, e morte. `` Gama de Interferon foi mostrado para inibir ativação, proliferação e produção de proteínas extra-celulares associaram com fibrosis nas celas de stellate hepáticas--o tipo de cela fundamental envolvido em fibrosis mais ao vivo, '' disse Henry Hsu, MD, o Vice-presidente de Clínico Pesquise a InterMune. `` Preclinical e dados clínicos têm demonstrado aquele gama de Interferon pode prevenir ou pode inverter o desenvolvimento de cirrose. Baseado em estes dados, nós acreditamos os resultados desta tentativa na qual nós esperamos cedo 2004, poderia representar um avanço principal na administração de pacientes com fígado avançado doença. '' Na Fase II, multi-centro, estudo placebo-controlado, 450 pacientes, será randomizado para receber qualquer placebo, 100 mcg de Actimmune ou 200 mcg de Actimmune três vezes por semana por injeção subcutânea. O estudo é projetado para avaliar a proporção de pacientes que mostram um redução de um ou mais pontos no fibrosis que organiza contagem (usando o Ishak que organiza sistema, um medida clínica standard nesta doença) tratamento seguinte com Actimmune, comparado, placebo, durante 48 semanas. `` Há um unmet claro necessidade médica em pacientes que sofrem Fibrosis mais ao vivo HCV-relacionado, como eles tenha poucos, se qualquer, opções de tratamento efetivas, '' disse W. Scott Harkonen, M.D., Presidente e Chefe Oficial executivo de InterMune. `` Actimmune é uma terapia promissora contra esta doença, e se caixa forte demonstrada e efetivo neste estudo, também poderia ser possivelmente usado para tratar outro amplamente formas de cirrose mais ao vivo como esses causados por alcoolismo, metabólico, desordens ou a hepatite B vírus. '' Sobre Actimmune em Fibrosis mais Ao vivo Actimmune está sendo investigado como um tratamento potencial para fígado fibrosis baseado em um corpo emergindo de evidência como a que demonstra a importância de gama de interferon um cytokine que modula o interação de um a jusante proteína, transformando fator-beta de crescimento, (TGF-beta), isso foi mostrado para fazer um papel crítico no pathogenesis de doenças de fibrotic. Dados de em estudos de vitro, estudos em modelos de animal de fibrosis mais ao vivo e estudos em humanos com Infecções de HCV e idiopathic fibrosis pulmonar (IPF) apoio um papel terapêutico potencial para Gama de Interferon na inibição de fibrosis nos órgãos mais ao vivo e outros. Sobre Actimmune Actimmune é um produto aprovado no mercado para o tratamento de dois doenças congênitas raras, granulomatous crônico infectam (CGD) e osteopetrosis severo, maligno. InterMune está administrando ou planejando administrar Fase múltipla II e três Fase III clínico estudos com Actimmune, inclusive uma Fase III tentativa clínica para o tratamento de IPF. O companhia planeja anunciar os resultados desta tentativa em 2002 de novembro. InterMune informou resultados positivos recentemente de uma Fase II clínico tentativa que examina o uso de Actimmune em combinação com amphotericin B para o tratamento de meningites de cryptococcal, um difícil-para-trate e infecção de fungal vida-ameaçadora. A companhia planos para iniciar uma Fase tentativa de III de Actimmune para o tratamento de câncer ovariano. Estudos também são contínuos com Actimmune para o tratamento de fibrosis cístico e infecções de mycobacterial atípicas. Sobre InterMune InterMune é uma companhia de biotecnologia de comercial-fase dedicada desenvolvendo inovador produtos para o tratamento de doenças pulmonares e infecciosas sérias e câncer. InterMune tem três produtos comercializados, rendas de produto crescentes e avançado-fase programas clínicos endereçando uma gama de doenças com mercados comerciais atraentes. Para informação adicional sobre InterMune, por favor visite www.intermune.com. Novidades
Notícia Do Cuidado De Saúde de UI: Semana maio de 5, 2003 O empréstimo do vírus de Ebola podia ajudar à terapia cystic do gene do fibrosis
Notícia: Liberações De Imprensa Cleveland, Ohio, abril 29, 2003 - os cientistas e os médicos em Cleveland anunciaram resultados incentivar da experimentação primeiro-$$$-seu-amável da terapia do gene que envolve pacientes cystic do fibrosis (CF) e uma tecnologia comprimida nova do DNA. A fase I experimental envolvendo 12 pacientes foi lançada um ano há por Universidade Hospital de Cleveland (UHC), escola ocidental da universidade da reserva do caso (CWRU) da medicina, hospital das crianças de Denver, e Cystic Fibrosis Fundação Therapeutics, Inc., a descoberta nonprofit da droga e filial do desenvolvimento da fundação cystic do fibrosis. - os cientistas e os médicos em Cleveland anunciaram resultados incentivar da experimentação primeiro-$$$-seu-amável da terapia do gene que envolve pacientes cystic do fibrosis (CF) e uma tecnologia comprimida nova do DNA. A fase I experimental envolvendo 12 pacientes foi lançada um ano há por Universidade Hospital de Cleveland (UHC), escola ocidental da universidade da reserva do caso (CWRU) da medicina, hospital das crianças de Denver, e Cystic Fibrosis Fundação Therapeutics, Inc., a descoberta nonprofit da droga e filial do desenvolvimento da fundação cystic do fibrosis.a firma Cleveland-baseada Copernicus Therapeutics Inc. do biotechnology produziu o sistema de transferência non-non-viral do gene usado na experimentação clínica. Copernicus tem acordos de licença com a universidade ocidental da reserva do caso e a universidade de Ohio, onde as versões adiantadas desta tecnologia foram desenvolvidas. Trabalhando junto com investigadores de UHC e de CWRU, Copernicus formulou uma maneira "comprimir" ou ligar firmemente costas do DNA de modo que fosse minúsculo bastante passar através de uma membrana da pilha e no núcleo. O objetivo final é para que o DNA produza uma proteína necessitada por povos com CF corrigir o defeito básico em pilhas dos CF. "o objetivo preliminar desta fase onde eu estudo era determinar se este método da terapia do gene fosse seguro e tolerable como administrado nesta experimentação. Todos os participants neste estudo terminaram a experimentação sem efeitos laterais significativos e o tratamento próprio era, "indicou Michael W. Konstan, M.D. bem-tolerado, professor do associado do pediatrics em CWRU e em diretor do centro cystic do fibrosis de LeRoy Matthews, bebês do arco-íris & hospital das crianças de UHC. "os objetivos secundários da experimentação eram avaliar se o gene dos CF fosse transferido com sucesso às pilhas do airway e se funcionasse normalmente, os resultados que sugeririam que esta terapia pode ser do benefício a povoar com CF. que nossos dados incentivavam muito com indicações que esta transferência do gene pode ter ocorrido ." "esta pesquisa da terapia do gene tem potencial emocionante como uma aproximação nova a dirigir-se à causa genetic da raiz dos CF," disse Robert J. Beall, Ph.D., presidente e oficial executivo principal da fundação cystic do fibrosis. "nós somos pleased que este método da novela da entrega do gene cancelou os primeiros obstáculos da pesquisa clínica provando a segurança e o tolerability. Nós antecipamos ansiosamente resultados dos estudos clínicos futuros que utilizam esta aproximação da novela." O fundo ajudado CFFT esta experimentação inicial, junto com Copernicus e os institutos nacionais da saúde através de um centro de núcleo Grant aos CF centra-se em UHC/CWRU e através do centro de pesquisa clínico geral. O therapeutics de Copernicus recebeu recentemente mais de um milhão dólares no estado que financía através do fundo da ação da tecnologia do departamento de Ohio do desenvolvimento para continuar o desenvolvimento do DNA comprimido. A companhia está trabalhando atualmente em uma versão do aerossol que permita povos com CF de ter o gene saudável entregado diretamente em seus pulmões. Durante o estudo recentemente terminado, os pacientes receberam o DNA comprimido em uma solução saline gotejada nas passagens nasal. As experimentações clínicas futuras estudarão a segurança e o efficacy da aproximação do aerossol. A causa subjacente do CF, que afeta aproximadamente 30.000 americanos, é um gene defeituoso que vire um contrapeso delicado de salt/water nos pulmões. No crux do processo está uma proteína, produzida pelo gene dos CF, que controla o fluxo do sal e da água dentro e fora das pilhas. Em pacientes dos CF, esta proteína não se opera normalmente nas pilhas que alinham os airways. Por sua vez, os airways acumulam o mucus grosso e pegajoso. As bactérias proliferate no mucus e nas infecções crônicas da causa que danificam permanentemente os pulmões. Sob o sentido do Dr. Konstan, as equipes de pesquisa para esta fase onde recentemente terminada eu estudo entregaram o gene saudável em doze pacientes dos CF do adulto em uma solução saline gotejada lentamente em suas passagens nasal. Transporte monitorado investigators de sal no nariz, chamado "a diferença potencial nasal," como um barómetro do sucesso do procedimento. dos "os pacientes CF têm uma diferença potencial nasal marcada anormal," Dr. Konstan dito. Com os biopsies do tecido nasal, os investigadores determinaram se o gene saudável "estêve feito exame acima" pelas pilhas e produzido bastante proteína para afetar o transporte do sal e da água dentro e fora das pilhas. Encontraram que dois terços dos pacientes tratados tiveram um aumento significativo no transporte do íon do cloreto no nariz. Os investigadores e os médicos envolvidos neste estudo apresentarão seus findings na sociedade americana da reunião em Washington, C.C. da terapia do gene de junho adiantado, e na reunião cystic de Williamsburg da fundação do fibrosis no fim de maio. O sistema da saúde dos hospitais da universidade (UHHS) é o sistema da entrega do healthcare do premier da região, servindo a pacientes em mais de 150 posições durante todo Ohio do norte. O 947-bed do sistema, centro médico tertiary, hospitais da universidade de Cleveland (UHC), é a filial preliminar da universidade ocidental da reserva do caso (CWRU). Junto, dão forma ao centro o maior para a pesquisa biomedical no estado de Ohio. O sistema fornece a base clínica principal para investigadores translational no instituto de pesquisa do caso, uma parceria entre a escola de UHC e de CWRU da medicina, assim como uma população paciente larga e bem-caracterizada para as experimentações clínicas que envolvem os tratamentos os mais avançados. É incluído em UHC o hospital dos bebês & das crianças do arco-íris, entre os hospitais das mais melhores crianças da nação; O centro do cancer de Ireland, único cancer nacional de Ohio do norte Instituto-designou o centro detalhado do cancer (a designação a mais elevada da nação); e hospital das mulheres de MacDonald, único hospital de Ohio para mulheres. Fundado em 1843, a escola ocidental da universidade da reserva do caso da medicina é a instituição de pesquisa médica a maior em Ohio e no 1ô maior entre as escolas médicas da nação para a pesquisa que financía dos institutos nacionais da saúde. Sete laureates de Nobel foram affiliated com a escola. A escola da medicina é reconhecida durante todo a comunidade médica internacional para realizações proeminentes na pesquisa, no ensino e no serviço. Anualmente, a escola da medicina treina mais de 600 estudantes de M.D. e de M.D./Ph.D.. Fundado em 1908, o hospital das crianças de Denver é um confidencial, não-para-lucra a rede pediatric do cuidado de saúde. Espesso consistentemente um dos hospitais das mais melhores crianças em América pelo relatório da notícia & do mundo de ESTADOS UNIDOS e pelas outras publicações. Com os mais de 1.116 specialists pediatric e os 2.000 empregados a tempo completo, as crianças são home ao um número programas médicos nacionalmente e internacional reconhecidos. As crianças fornecem o cuidado em seu campus principal e com uma rede que inclua quatro comunidade-baseie locais urgentes do cuidado, sete centros do specialty-cuidado e mais de 400 exceda clínicas em três estados cada ano. A fundação cystic do fibrosis foi criada em 1955 para assegurar o desenvolvimento dos meios curar e controlar CF e melhorar a qualidade de vida para povos com a doença. CFFT é a filial nonprofit do desenvolvimento da droga da fundação dos CF que opera a descoberta da droga, o desenvolvimento e os esforços da avaliação. A sustentação total de CFFT é fornecida pela fundação dos CF. Contatos adicionais: Allison Tobin Rachel Robinson
A administração oral de antibodies específicos do yolk (IgY) pode impedir infecções do aeruginosa
dos pseudomonas nos pacientes com fibrosis cystic: Um estudo de praticabilidade da fase I
Recebido: 14 janeiro 2003; Aceitado: 16 janeiro 2003 Recebido: 14 janeiro 2003; Aceitado: 16 janeiro 2003 Recebido: 14 janeiro 2003; Aceitado: 16 janeiro 2003
Recebido: 14 janeiro 2003; Aceitado: 16 janeiro 2003 Aerugen® de Berna Biotech aprovado Berne, 5 Fevereiro 2002 Uso therapeutic eficaz de uma vacina de encontro às infecções fatais no fibrosis cystic - começo bem sucedido da fase clínica final O inoculation com Aerugen® impede a destruição progressiva dos pulmões na infecção do aeruginosa dos pseudomonas, tendo por resultado uma melhoria significativa na qualidade de vida e na extensão da expectativa de vida para sufferers cystic do fibrosis. As infecções dos pseudomonas são freqüentes e difíceis de tratar, e em a maioria de casos conduza a um resultado fatal. Aerugen® oferece o primeiro tratamento a longo prazo eficaz para infecções dos pseudomonas. Berna é um líder do mundo com esta vacina 8-valent conjugate para a profilaxia ativa de encontro à infecção dos pseudomonas. Para o registo e o marketing de Aerugen® em Europa, Berna Biotech deu forma a um alliance com Europa orphan, uma companhia pharmaceutical que se especializasse no desenvolvimento e no marketing "de drogas orphan" em Europa. Biotech Ltd de Berna (o serum e a vacina suíços anteriores instituem Berne), uma companhia independente do biotechnology no campo do immunization, é um colaborador e um produtor principais de vacinas viral e bacterianas. No ano Berna 2000 Biotech, com sobre os 600 empregados, gerou vendas em torno de CHF 200 milhões e um lucro antes dos custos restructuring de CHF 4,8 milhões. Berna Biotech é uma companhia pública com uma base larga do accionista. Suas partes são alistadas no índice local dos tampões de SWX. Para a informação mais adicional Biotech Ltd De Berna REPORTAGEM I Mini-gene pode levar à terapia genética de fibrose cística publicado em 20/02/2002 GloboNews.com Uma versão abreviada do gene associado à fibrose cística poderia, com alguns retoques, levar a uma terapia genética para corrigir a forma humana desta doença pulmonar fatal, segundo notícia do site ´´HealthScout´´. De acordo com pesquisadores da Universidade de Iowa, nos Estados Unidos, o ´´mini-gene´´ parece funcionar como o gene completo, em testes de laboratório e na versão da doença em camundongos. O trabalho foi publicado na edição de 19 de fevereiro da revista ´´Proceedings of the National Academy of Sciences´´. O gene associado à fibrose cística é chamado CFTR. Ele normalmente controla a corrente do composto químico cloreto na membrana da célula. Quando ocorre uma mutação, essa corrente é interrompida, provocando a fibrose cística. A equipe de Lynda S. Ostedgaard removeu partes do gene CFTR de uma região conhecida como domínio R. Essas partes foram projetadas para criar uma mini-proteína CFTR similar nas células do pulmão. Depois, eles introduziram o gene alterado a uma estrutura de três camadas de rota de células retiradas dos pulmões de pacientes com fibrose cística durante o transplante de pulmões. Os pesquisadores realizaram testes com sucesso em camundongos com uma versão da fibrose cística. REPORTAGEM II Açúcar pode prevenir a infecção pulmonar em pacientes com fibrose cística Fonte: Proceedings of the National Academy of Sciences, 10/10/2000 Os pulmões contêm substâncias que eliminam as bactérias aspiradas ou inaladas, prevenindo as infecções pulmonares. Este sistema pode ser desobedecido em pessoas com fibrose cística. Pesquisadores da Universidade de Iowa descobriram que um simples açúcar pode dar forças ao sistema natural de defesa, potencialmente atrasando ou prevenindo o estabelecimento das infecções bacterianas. A fibrose cística é uma das doenças hereditárias fatais mais comuns, não tendo cura. Um grupo de pesquisa, liderado por Joseph Zabner, M.D., professor associado de medicina interna, publicou na edição de 10 de outubro de Proceedings of the National Academy of Sciences, que um açúcar, o xilitol, reduz a concentração salina do líquido que cobre as células do revestimento interno dos pulmões, aumentando a atividade antibiótica corpórea natural contra as bactérias. Pulmões normais apresentam um sistema de defesa nato que combate o pequeno número de bactérias aéreas que inalamos constantemente. Tais organismos se acomodam na fina camada de líquido que envolve as células que revestem o interior dos pulmões. Tais células produzem um antibiótico natural e o secretam no líquido, eliminando as bactérias invasoras. Contudo, nos pulmões de pessoas com fibrose cística, o sistema entra em colapso, fazendo com que a bactéria se espalhe e leve ao desenvolvimento de infecções crônicas, principal causa de morte entre pacientes com fibrose cística. Os cientistas sugerem que o sistema natural de defesa destes pacientes é quebrado devido a um defeito genético que resulta no aumento da concentração de sais no líquido. "Já demonstramos anteriormente que os antibióticos naturais funcionam melhor a baixas concentrações de sal e que a concentração do mesmo no líquido em questão é elevada. Se fosse possível reduzir a concentração salina do líquido, o estabelecimento da infecção seria prevenido", diz Zabner. Um osmólito seria necessário, por não ser facilmente absorvido pelas células, reduzindo a concentração de sal, o que favoreceria os agentes antimicrobianos. Açúcares simples poderiam exercer essa função, contudo, muitos deles são utilizados pelas bactérias como alimento. Vários experimentos indicaram que o xilitol não era aproveitado pelas bactérias e que era capaz de reduzir a concentração salina do líquido de interesse. Voluntários humanos foram utilizados para testar o açúcar. A quantidade de uma bactéria em particular, comumente encontrada nas passagens nasais, foi avaliada em 21 pessoas. Assim, os voluntários utilizavam um spray de xilitol ou de uma solução salina nas narinas quatro vezes ao dia, durante quatro dias. Após este período, o nível das bactérias era reavaliado. Após uma semana, com a retomada dos níveis normais de bactérias, o experimento era repetido com a segunda solução. As células que revestem as passagens aéreas são praticamente idênticas àquelas que revestem as passagens pulmonares, embora o ambiente seja diferente. Pessoas normais apresentam níveis constantes de bactérias em suas narinas. Tais fatores, bem como a facilidade de testar as variações dos níveis de bactérias nas narinas, fizeram do nariz um bom local para demonstrar que o açúcar é capaz de atuar no corpo humano. O açúcar reduziu drasticamente o número de bactérias nasais. A solução salina não alterou significativamente as quantidades de bactéria. Os pesquisadores planejam avaliar se o açúcar é efetivo na prevenção da infecção por bactérias em pulmões de pessoas com propensão à pneumonia. Outros pesquisadores envolvidos são Michael J. Welsh, M.D., do Instituto Médico Howard Hughes e Roy J. Carver, professor de medicina interna, fisiologia e biofísica da Universidade de Iowa. REPORTAGEM III Terapia Genética "Trata-se de um estudo sobre a Terapias Genéticas que estão se desenvolvendo, suas implicações e perspectivas, principalmente no Tratamento da Fibrose Cística, uma doença genética que tem uma ocorrência considerável". Introdução: A idéia de que se pode mudar genes para curar doenças tornou-se o grande alvo da pesquisa científica. Mas apesar de um começo promissor, ainda não houve curas rápidas ou completas. " Criou-se uma expectativa irreal em relação à terapia genética", diz o médico Bonnie Ramsey, diretor do Centro de Fibrose Cística (doença genética descrita com detalhes mais adiante, considerada importante por ter uma freqüência relativamente alta) do Hoapital Infantil e do Centro Regional de Seattle, nos Estados Unidos. "as pessoas pensaram que bastava introduzir um vetor (é o meio de transporte de fragmentos de DNA específicos para dentro da célula, geralmente vírus, plasmídeos ou lipossomas), com um novo gene para se conseguir a cura, mas o processo revelou-se bem mais complicado". Um grupo de cientistas de Seattle descobriu uma maneira de introduzir novos genes nas células em número bem maior, reparando algumas principais falhas nas abordagens anteriores. Pacientes estão sendo submetidos a processos de terapias experimentais que, se bem sucedidas, se tornarão comuns. A Primeira fase Os primeiros tratamentos com terapia genética foram realizados em 1990 em dois pacientes com um tipo de doença autoimune, chamada deficiência dedeaminase adenosina, também conhecida como o mal "do menino na bolha". Pacientes com essa doença apresentam um defeito genético que bloqueia seus sistemas imunológicos. Pesquisadores conseguiram inserir uma nova cópia de um gene corretivo num número significativo de células em pacientes e causar melhora terapêutica em um deles. Mas não foram produzidas enzimas o suficiente para efetuar a cura. a terapia genética produziu muitos começos falsos, mas não conseguiu curas. Mas o trabalho da equipe de Hutchinson, usando um vírus desarmado como um tipo de cavalo de Tróia para levar genes mais saudáveis às células, poderá dar o impulso que a terapia genética precisa para tornar-se realidade. Outra pesquisa interessante que está sendo desenvolvida no Hutchinson é coordenada pelo médico Hans-Peter Kiem. Ao aprimorar o processo de infectar células com um dos vetores criados por Miller para transportar os novos genes, pesquisadores estão conseguindo transportar genes em 10% a 20% das células. "Essa média é suficiente para corrigir muitas doenças", disse Kiem, professor de medicina da Universidade de Washington.
A segunda fase Nos próximos cinco anos, surgirão testes capazes de avaliar, com mais precisão e razoável antecedência, o risco do surgimento de doenças como diabetes e certos tipos de câncer. Essa geração de exames será o fruto imediato do Projeto Genoma Humano, o seqüenciamento dos genes. A nova missão dos cientistas é descobrir como o DNA ordena a produção de proteínas defeituosas, que emperram o funcionamento de órgãos vitais ou produzem tumores. Com o seqüenciamento genético, já é possível saber se a propensão hereditária existe. Mas isso não é tudo. Uma das conquistas esperadas para o futuro próximo é a catalogação das proteínas fabricadas pelos genes anômalos. Quem tiver a marca dessas proteínas terá a chance de prevenir-se, "mas demorará um bom tempo para chegarmos à corrigir genes defeituosos e curar as doenças que eles provocam mas os exames de diagnóstico terão impacto na prevenção e no tratamento precoce dos males". É possível que surjam os primeiros avanços nas chamadas terapias genéticas, tratamentos experimentais que buscam corrigir deficiências nos genes. Em abril, um grupo de pesquisadores franceses anunciou ter obtido sucesso no tratamento de duas crianças portadoras de uma moléstia rara conhecida como doença do Garoto da Bolha. Pessoas que sofrem dessa doença vivem isoladas em ambientes esterilizados porque não têm defesas. Seu sistema imunológico é emperrado por um defeito genético. Um vírus carregado com um gene sadio foi inoculado nas crianças e a anomalia foi corrigida. O sucesso da técnica francesa contrapõe-se a uma coleção de fracassos em experiências semelhantes. Um relatório do governo americano revelou que mais de 600 "reações adversas" foram registradas nas cobaias humanas submetidas à terapia genética. Os cientistas dizem que ainda é cedo para colher resultados. Avalia-se que a terapia genética poderá atingir resultados animadores, até o ano 2010, contra a hemofilia e alguns tipos de câncer. "Os conhecimentos acumulados ajudarão a encontrar meios eficazes de transportar os genes sãos para as células" Depois do genoma humano (já concluído), será mapeado o código de todos os animais usados em experiências de laboratório, como o camundongo, o macaco e o peixe-zebra. Conhecer o código da vida desses bichos é fundamental para mensurar até que ponto suas reações orgânicas assemelham-se às dos homens. Isso terá enorme importância no desenvolvimento de drogas e no tratamento de males genéticos. AAV Inicialmente, acreditava-se que a Terapia Genética deveria substituir um gene defeituoso por um gene que funcionasse adequadamente. Contudo, no momento, a Recombinação Homóloga, a única técnica que se aproxima deste objetivo, é pouco eficaz - seu índice de sucesso é de 1 a cada 10.000. Os cientistas passaram, então, a adicionar genes. Hoje a Adição Genética (AG) é a técnica mais utilizada. O grande desafio é como fazer para que o gene terapêutico se manifeste, com segurança, em níveis clinicamente benéficos. Adição Genética Modificou-se o retrovírus para inocular genes específicos em células de mamíferos, adicionando-os aos cromossomos do hospedeiro. Atualmente, diversos agentes são utilizados como vetores para o material a ser inoculado - adenovírus, herpes vírus e até mesmo o HIV. Estes agentes têm sua perigosa carga genética original subtraída, tornando-os inofensivos. Um dos vetores mais promissores é o Vírus Adeno-Associado (Adeno-associated vírus, ou simplesmente AAV), capaz de infectar vários tipos celulares, incluindo células pulmonares e musculares e células que não estejam em divisão, integrando seus genes ao do hospedeiro sem provocar uma resposta imune.O problema-chave da adição genética é como certificar que os genes serão adicionados ao segmento específico do cromossomo, incorporando-se a ele e provocando as manifestações desejadas. Os vírus não são adequados para "ligar" os genes inseridos, pois levam a manifestações sub-terapêuticas. Os vetores mais recentes contêm porções do gatilho específico para o gene inoculado, permitindo que sua expressão ocorra da maneira mais natural possível. Cientistas exploram a possibilidade do gatilho ser controlado externamente, como por exemplo: alguns genes possuem gatilhos que são sensíveis a certos antibióticos, como tetraciclinas, e podem ser ativados na presença da droga. ainda que eficaz, por quanto tempo o gene adicionado fará efeito? Mesmo os adenovírus devem ser administrados repetidamente para manter uma dose terapêutica aceitável. E o AAV, a estrela da nova geração de vetores virais, é capaz de carrear apenas uma pequena quantidade de genes, limitando sua utilidade. Uma vez que a integração parece ocorrer ao acaso, a carga genética inoculada pode inserir-se em outro gene importante, interrompendo ou alterando sua expressão, quem sabe até mesmo promovendo um crescimento celular exagerado, um câncer. Apesar destas possibilidades serem um tanto remotas, elas devem ser consideradas ameaças reais. Outro sistema de inoculação é o que utiliza drogas carreadas por lipossomos, pequenas vesículas criadas artificialmente a partir de lipídios semelhantes àqueles que constituem as membranas celulares. Devido à sua constituição, os lipossomos podem aderir à superfície das células e inserir nelas o seu conteúdo - medicamentos ou genes corretivos. Parte do DNA carreado pelos lipossomos de fato chega ao núcleo celular. Vacinas Genéticas A idéia de que genes poderiam servir como vacinas surgiu por volta dos anos 50, quando cientistas observaram que a inoculação de material genético em uma célula animal desencadeava uma resposta imune - até mesmo com produção de anticorpos. Nas Universidades da Pensilvânia e Massachussetts corroboraram os resultados: vacinas de DNA estimulavam o sistema imune em primatas e roedores, produzindo linfócitos B, T-killer e T-helper contra diferentes patógenos e mesmo contra certos cânceres. O primeiro teste teve início em 1995, quando plasmídeos - pequenos anéis de uma dupla fita de DNA do patógeno, incapazes de produzir infecção - contendo genes do HIV foram inoculados em pacientes já infectados. Em 1996, iniciaram-se as pesquisas em pacientes sorologicamente negativos. Vacinas genéticas são bastante diferentes estruturalmente das vacinas tradicionais. Os plasmídeos utilizados para imunização são alterados para carrear genes especificando uma ou mais proteínas antigênicas normalmente produzidas pelo patógeno selecionado. São excluídos os genes que capacitam o patógeno a reconstruir-se, causando doença. As vacinas geralmente são administradas como injeções intramusculares. Uma vez dentro das células, os plasmídeos recombinantes alcançam o núcleo e instruem a célula a produzir as proteínas antigênicas codificadas. Alguns cientistas estão investigando vacinas compostas de RNA. O RNA leva prontamente à síntese de proteínas codificadas. Contudo, é menos estável que o DNA, dificultando sua manufatura e distribuição. Mas, com sempre, existem problemas. A duração da maioria das vacinas de DNA é limitada, então, quanto tempo exatamente dura a imunidade? Em quanto variam as respostas individualmente? Qual a dose e o esquema mais eficaz? E quais genes, entre os milhares e milhares em um determinado patógeno, deve ser escolhido para maximizar a potência da vacina? É preciso descobrir quais as substâncias imunologicamente mais ativas, especificando ainda mais o foco de ação da vacina e intensificando a captação celular dos plasmídeos. A idéia de substituir completamente um gene defeituoso pode estar muito além da capacidade da Engenharia Genética atual. As doenças com estudos genéticos mais avançados são: Talassemia, Fibrose Cística, Hemofilia, Neurofibromatose, Hemocromatose, AIDS e Câncer. Existem ainda estudos clínicos bastante avançados no desenvolvimento de testes para detecção de várias malformações congênitas. O desafio Os desafios, como o da obtenção de vetores seguros ou seja, de veículos seguros de transferência e de transporte do material genético para dentro do corpo humano necessitam ter vários atributos: atuar diretamente no interior da célula a ser modificada, atingir o alvo, ter grande ação em pequenas quantidades de material, poder ser industrializado a baixo custo, e principalmente não causar efeitos maléficos. Este desafio e a forma de como a batalha está se desenrolando, está magnificamente descrita em artigo do fascículo de fevereiro do Brazilian Journal of Medical and Biological Research. Nele descreve-se que os primeiros mini-cromossomos artificiais já foram sintetizados em Cleveland, Estados Unidos, e com isto, muitos dos genes humanos , mesmo os mais complexos, poderão ser repetidos e duplicados de forma infinita, abrindo-se com esta pesquisa a perspectiva de se criar grandes quantidades de material genético copiado de humanos. Considerações Éticas: Dilemas éticos: · É eticamente adequado diagnosticar doenças sem cura ? · É eticamente adequado testar indivíduos portadores assintomáticos, com risco apenas para a prole ? · É eticamente adequado realizar estes testes em pacientes com possibilidade de doenças degenerativas de início tardio ? Uma das realidades mais duras que esses especialistas são obrigados a enfrentar é dar a notícia quando não há nada a fazer pelo paciente.Nos Estados Unidos, o país onde mais se avança nas pesquisas genéticas, esse problema é uma chaga aberta. Janet Walsh viu o seu pai morrer da doença e quis saber se também poderia vir a sofrer desse mal, que destrói irreversivelmente as células do cérebro e leva à demência. Quando quis fazer um teste, durante um estudo clínico na Universidade Duke, na Carolina do Norte, foi preterida, porque os responsáveis pela pesquisa não achavam justo que uma pessoa soubesse que desenvolverá uma doença que os médicos não sabem como controlar. Ela acabou por conseguir ser aceite como voluntária numa pesquisa do Instituto Nacional de Saúde e do Centro Médico Cornell, em Nova Iorque. Descobriu, aos 42 anos, que na velhice terá 90% de possibilidades de apresentar sinais de degeneração cerebral. O grande desafio da Engenharia Genética esteja, na verdade, não no desenvolvimento de vetores mais seguros e eficazes ou no descobrimento de expressões genéticas e marcadores proteicos mais específicos, mas no bom direcionamento do uso que será feito desses conhecimentos. As implicações éticas prometem tomar muito mais tempo dos profissionais envolvidos que as horas investidas em laboratórios e ensaios clínicos. De acordo com as novas Diretrizes e Normas de Pesquisa em Seres Humanos- Resolução 196/96, todas as pesquisas que envolvem genética humana, realizadas no Brasil, devem ser aprovadas peloComitê de Ética em Pesquisa e pelo Comitê de Biossegurança de cada instituição e submetidos, posteriormente, à Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP). Em 1998 a Organização Mundial da Saúde propôs Diretrizes Internacionais para Aspectos Éticos em Genética Médica e Serviços de Genética com o objetivo de uniformizar os critérios mínimos de adequação ética para a utilização de métodos diagnósticos e de tratamento. Este documento inclui questões que envolvem o aconselhamento genético, "screening" genético, consentimento informado para testagem genética, testagem de suscetibilidade e de indivíduos pré-sintomáticos, confidencialidade e revelação de informações, diagnóstico pré-natal, armazenamento em bancos de DNA, e as relações da genética médica e reprodução assistida. Terapia Genêtica no Tratamento da Fibrose Cística (FC) Baseia-se na introdução de cópia simples do DNA normal correspondente à seqüência codificadora do gene FC em células portadoras do defeito FC, restaurando sua função normal de condutância do cloro. O gene pode ser liberado para um número suficiente de células in vivo e a função normal da proteína será restabelecida, podendo-se prevenir as manifestações da doença ou amenizá-las. A transferência de DNA requer vetores; vários sistemas estão sendo estudados, com melhores possibilidades para os vetores virais associados ao adenovírus (VAA) e lipossomos. Em dezembro de 1992, a Recombinant DNA Advisory Committee dos EUA aprovou três propostas independentes para a condução de ensaios de terapia gênica em pacientes com Fibrose Cística [FC] pois, até então, estes ensaios eram feitos apenas para poucas formas de câncer e doenças hereditárias raras. Esta decisão é importante basicamente por dois motivos; primeiro porque a FC é a doença genética mais comum entre pessoas de ascendência européia; e também porque estes três ensaios pretendem usar adenovírus como vetor de transferência do gene normal da FC para as células alvo dos afetados, enquanto abordagens anteriores concentravam-se em utilizar retrovírus como vetor. Em abril de 1993, Ron Crystal realizou a primeira tentativa terapêutica em pacientes com FC, porém, até o momento, a correção do defeito foi transitória, ocorreram efeitos indesejáveis e ainda não se chegou a um sistema de vetor ideal. Outras Notícias sobre testes com Terapia Gênica: Terapia Genética Pode Recuperar Fígado Fanificado Células da medula óssea podem ajudar a regenerar o fígado de pessoas doentes, disseram pesquisadores do Imperial Cancer Research Fund. Eles usaram células-tronco da medula para criarem outros tecidos em laboratório. Células-tronco são um tipo específico de células. Como elas ainda não se especializaram, podem se transformar em qualquer tecido, dando origem a todos os órgãos do corpo. A experiência poderá dar origem a uma terapia genética que recupere fígados danificados. Os resultados do estudo foram publicados pela revista britânica Nature. O problema é que as fontes de células-tronco são muito escassas. Elas podem ser encontradas, por exemplo, em embriões abortados ou não utilizados em tratamentos de fertilização artificial. Esse procedimento, porém, gera polêmica, devido às suas implicações éticas. Outra fonte de células-tronco é justamente a medula óssea. Segundo o pesquisador Nick Wright, a descoberta permitirá que se estimule a regeneração do fígado usando células da medula óssea do próprio paciente. "Isso será particularmente útil para pacientes cujo fígado tem sido agredido pelos efeitos colaterais de remédios e para aqueles que removeram parte do órgão por causa de um câncer", disse ele. No futuro, essa alternativa pode se revelar mais eficaz do que o transplante de fígado. No caso do transplante, o risco de rejeição do órgão é sempre muito grande e, para evitá-lo, o paciente tem que tomar drogas imunosupressoras, cujos efeitos colaterais são muito fortes, durante toda a vida. Terapia genética pode ser a cura para careca Chicago -- Pesquisadores do Centro Médico Howard Hughes da Universidade de Chicago descobriram uma nova maneira de tratar a careca através da terapia genética. Os cientistas conseguiram transformar células da pele em folículos de cabelo em ratos de laboratório através da introdução da chamada molécula mensageira contendo a proteína beta catenina. "Sempre ouvimos dizer que se nasce com um número fixo de folículos capilares e que nunca se pode fazê-los crescer novamente na vida adulta," disse Angela Christiano, da Universidade de Columbia. "Este estudo sugere que agora podemos fazê-lo." Experiências semelhantes em seres humanos, contudo, não são prováveis em um futuro próximo. Os cientistas criaram alguns ratos cabeludos, mas ainda não entenderam como conter o processo de crescimento do folículo do cabelo. "Pode-se ir longe demais e provocar um crescimento demasiado das células," disse a pesquisadora da Universidade de Chicago Elaine Fuchs. Advertiu que o crescimento descontrolado da célula pode levar ao desenvolvimento de tumores." Ainda precisamos compreender como esta molécula é regulada dentro da célula do folículo em desenvolvimento para realmente poder levar ao nível da aplicação clínica," acrescentou. Cerca de 50 por cento dos homens sofrem de algum tipo de careca, embora tipos diferentes de queda de cabelo também possam afetar mulheres e crianças. Terapia Genética Usada Contra o Vírus da Sida 3 de Fevereiro de 2000 Ensaio "in vitro" e em macacos. Pela primeira vez, uma terapia genética foi utilizada, com algum sucesso em macacos, na luta contra a infecção pelo vírus da sida - anunciou ontem uma equipa de investigadores em São Francisco, Califórnia (Estados Unidos), na Conferência Anual sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas. A experiência consistiu em fazer uma colheita no sangue de linfócitos T, as células do sistema imunitário que são o alvo primordial do HIV, e depois substituir-lhes o núcleo por ADN geneticamente modificado, de forma a produzir uma proteína que mata o vírus da sida. Estas células geneticamente manipuladas também emitem uma mensagem que estimula outras células imunitárias a eliminarem o vírus, onde quer que ele se encontre. Em culturas em laboratório, os investigadores do Instituto de Investigação para a Terapia Humana e Genética, em Washington (EUA), observaram "uma resposta muito vigorosa". Nos macacos foi, apesar de tudo, um pouco diferente: "Nos animais, a forte resposta das células encarregadas de atacar o vírus manteve-se por um período importante (até três meses) sem efeitos secundários tóxicos. Isto significa que o corpo manteve uma resposta imunitária contra o HIV durante um período significativo", informou Julianna Lisziewicz, responsável pelo estudo. "A resposta positiva fornecida por esta abordagem genética de imunização, tanto 'in vitro' como 'in vivo', é uma contribuição muito interessante para a luta contra o HIV e talvez mostre a via para novas abordagens no tratamento dos doentes", continua a investigadora. Esta experiência representa "uma nova via para tentar desenvolver uma vacina", resume ainda Julianna Lisziewicz, acrescentando que "os ensaios clínicos no homem deverão começar este ano". As terapias genéticas poderão, um dia, ser particularmente interessantes para os doentes que fazem tratamentos ofensivos - terapias múltiplas, que baixam a carga viral no sangue para níveis indetectáveis, mas que também diminuem a capacidade de defesa das células do sistema imunitário. As terapias genéticas, se funcionarem no homem, poderão dar-lhes algum vigor. REPORTAGEM IV OBS ( esta reportagem foi reproduzida pôr um tradutor eletrônico ) InterMune Anuncia Começo de Fase Tentativa de II de Actimmune para o Tratamento De Fibrosis mais Ao vivo Maio de Actimmune Se torna Anti-fibrotic Primeiro Terapia para Doença mais Ao vivo Avançada BRISBANE, Calif., Jan. 8 / PRNewswire-FirstCall /--InterMune, Inc. (Nasdaq: ITMN - notícias) anunciou hoje que começou pacientes se registrando em sua Fase II tentativa clínica de Actimmune® (Interferon gama-1b) injeção para o tratamento de fígado severo fibrosis, ou cirrose, causou através de hepatite vírus de C (HCV). O objetivo do estudo, ÉGIDE chamada (Eficácia de Anti-fibrotic Gama Interferon Study), é avaliar a segurança e anti-fibrotic atividade de Actimmune em pacientes de HCV que fracassaram padrão terapia antivirótica. Mais de quatro milhões de pessoas são afetados com HCV dentro o Unido Estados, e terapia antivirótica atual para infecção de HCV é efetiva em só aproximadamente 50% de pacientes. Porque tratamento é freqüentemente não infecção de HCV efetiva, continuada conduz a fígado progressivo fibrosis ou cirrose (cicatrizando causaram pela acumulação de duro proteínas fibrosas). Estes pacientes estão a um risco aumentado de complicações vida-ameaçadoras desenvolvendo como hemorragia interna, inabilidade para remover toxinas do sangue, fracasso mais ao vivo progressivo, e morte. `` Gama de Interferon foi mostrado para inibir ativação, proliferação e produção de proteínas extra-celulares associaram com fibrosis nas celas de stellate hepáticas--o tipo de cela fundamental envolvido em fibrosis mais ao vivo, '' disse Henry Hsu, MD, o Vice-presidente de Clínico Pesquise a InterMune. `` Preclinical e dados clínicos têm demonstrado aquele gama de Interferon pode prevenir ou pode inverter o desenvolvimento de cirrose. Baseado em estes dados, nós acreditamos os resultados desta tentativa na qual nós esperamos cedo 2004, poderia representar um avanço principal na administração de pacientes com fígado avançado doença. '' Na Fase II, multi-centro, estudo placebo-controlado, 450 pacientes, será randomizado para receber qualquer placebo, 100 mcg de Actimmune ou 200 mcg de Actimmune três vezes por semana por injeção subcutânea. O estudo é projetado para avaliar a proporção de pacientes que mostram um redução de um ou mais pontos no fibrosis que organiza contagem (usando o Ishak que organiza sistema, um medida clínica standard nesta doença) tratamento seguinte com Actimmune, comparado, placebo, durante 48 semanas. `` Há um unmet claro necessidade médica em pacientes que sofrem Fibrosis mais ao vivo HCV-relacionado, como eles tenha poucos, se qualquer, opções de tratamento efetivas, '' disse W. Scott Harkonen, M.D., Presidente e Chefe Oficial executivo de InterMune. `` Actimmune é uma terapia promissora contra esta doença, e se caixa forte demonstrada e efetivo neste estudo, também poderia ser possivelmente usado para tratar outro amplamente formas de cirrose mais ao vivo como esses causados por alcoolismo, metabólico, desordens ou a hepatite B vírus. '' Sobre Actimmune em Fibrosis mais Ao vivo Actimmune está sendo investigado como um tratamento potencial para fígado fibrosis baseado em um corpo emergindo de evidência como a que demonstra a importância de gama de interferon um cytokine que modula o interação de um a jusante proteína, transformando fator-beta de crescimento, (TGF-beta), isso foi mostrado para fazer um papel crítico no pathogenesis de doenças de fibrotic. Dados de em estudos de vitro, estudos em modelos de animal de fibrosis mais ao vivo e estudos em humanos com Infecções de HCV e idiopathic fibrosis pulmonar (IPF) apoio um papel terapêutico potencial para Gama de Interferon na inibição de fibrosis nos órgãos mais ao vivo e outros. Sobre Actimmune Actimmune é um produto aprovado no mercado para o tratamento de dois doenças congênitas raras, granulomatous crônico infectam (CGD) e osteopetrosis severo, maligno. InterMune está administrando ou planejando administrar Fase múltipla II e três Fase III clínico estudos com Actimmune, inclusive uma Fase III tentativa clínica para o tratamento de IPF. O companhia planeja anunciar os resultados desta tentativa em 2002 de novembro. InterMune informou resultados positivos recentemente de uma Fase II clínico tentativa que examina o uso de Actimmune em combinação com amphotericin B para o tratamento de meningites de cryptococcal, um difícil-para-trate e infecção de fungal vida-ameaçadora. A companhia planos para iniciar uma Fase tentativa de III de Actimmune para o tratamento de câncer ovariano. Estudos também são contínuos com Actimmune para o tratamento de fibrosis cístico e infecções de mycobacterial atípicas. Sobre InterMune InterMune é uma companhia de biotecnologia de comercial-fase dedicada desenvolvendo inovador produtos para o tratamento de doenças pulmonares e infecciosas sérias e câncer. InterMune tem três produtos comercializados, rendas de produto crescentes e avançado-fase programas clínicos endereçando uma gama de doenças com mercados comerciais atraentes. Para informação adicional sobre InterMune, por favor visite www.intermune.com.
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